Jednym z pierwszych obserwowanych objawów choroby może być opóźnienie rozwoju motorycznego np. rozpoczęcie nauki chodzenia ok. 18. miesiąca życia, częste upadki przy próbie postawienia pierwszych kroków, a także opóźnienie rozwoju mowy. Wyraźne osłabienie mięśni pojawia się ok. 4 roku życia. Zauważalne jest powiększenie łydek, czyli pseudo-hipertrofia; trudności z samodzielnym wstawaniem z podłogi (charakterystyczny manewr wstawania z pozycji leżącej, polegający na konieczności podpierania się rękami o uda i kolana w celu kompensacji osłabienia mięśni, co jest określane jako manewr Gowersa); problemy z chodzeniem po schodach; tendencja do chodzenia na palcach oraz charakterystyczny chód z kołysaniem bioder. Objawy uszkodzenia mięśni stopniowo postępują i w wieku już ok. 8-11 lat pacjent ma wyraźnie zaburzony chód, przy dłuższych dystansach jest zmuszony do korzystania z wózka inwalidzkiego, a z czasem dochodzi do całkowitej utraty umiejętności samodzielnego chodzenia.

W dalszym naturalnym przebiegu choroby pojawia się osłabienie rąk, osłabienie mięśni oddechowych (co powoduje konieczność korzystania z nieinwazyjnej wentylacji) oraz uszkodzenie mięśnia serca (kardiomiopatia). Chorzy w stadium zaawansowanym DMD cierpią także na zaburzenia mowy, zaburzenia połykania oraz deformacje klatki piersiowej i kręgosłupa, niekiedy wymagające zabiegu operacyjnego.

Choć dystrofia mięśniowa Duchenne’a może postępować w różnym tempie u różnych pacjentów, to ostatecznie chory traci niezależność i wymaga pomocy ze strony innych osób. To powoduje pogarszanie się jakości życia na bardzo wczesnym etapie oraz narastające obciążenia emocjonalne nie tylko dla pacjenta, ale też dla jego rodziny i bliskich.